L’antico culto verso Santa Rosalia, già presente nel territorio della Diocesi di Agrigento prima dell’invenzione delle ossa sul Monte Pellegrino nel 1624, è presente in Cattedrale dal 1656 e affidato all’Arciconfraternita del Santissimo Crocifisso.
In occasione della peste bubbonica del 1656 che si era diffusa a Napoli, il 14 luglio il vescovo di Agrigento, Mons. Sanchez de Cuellar, disponeva la celebrazione solenne della Santa Messa in Cattedrale in onore di S. Rosalia.
Durante l’epidemia del 1672 la Santa viene invocata dagli agrigentini per essere liberati, e per il miracolo avvenuto, l’8 maggio i confratelli del Santissimo Crocifisso decidono di istituire la processione, da effettuarsi ogni mese di luglio.
La prima notizia della presenza della reliquia in Cattedrale risale al 1677, in occasione della Visita pastorale di Francesco Maria Rhini (1676-1696). Il vescovo menziona la reliquia della santuzza, custodita accanto alla Spina santa, nell’attuale Cappella del Crocifisso (Coro d’inverno) e per l’occasione ordina di realizzare un busto reliquiario che potesse accogliere dignitosamente la reliquia.
Per l’ostensione alla pubblica venerazione della reliquia, secondo le disposizioni concesse dal Cardinale Giannettino Doria, si scelse la tipologia di reliquiario “parlante”, dove il messaggio non era accostato solo alla reliquia conservata nella custodia, ma anche alla forza espressiva della rappresentazione fisica della Santa. Viene commissionato un reliquiario a busto, oggi custodito al Museo Diocesano.
La pregevole opera presenta due diversi tempi di esecuzione. Il busto, risalente alla fine del secolo XVII, è stato realizzato in legno di tiglio dorato in oro a guazzo; l’abito, con la sua mantellina, il bottone e la cinta sono stati dorati successivamente, probabilmente nell’anno 1770, con la tecnica dell’argento meccato decorato da una finta tessitura di colore terra d’ombra naturale e terra d’ombra bruciata. L’utilizzo dei due colori creava l’effetto reale del tessuto, dando a tutto il reliquiario una forte resa naturalistica. Non si possiedono documenti sullo scultore, molti elementi ci riconducono agli scultori Reina, attivi e documentati in quegli anni sul territorio della diocesi di Agrigento.
Durante l’episcopato del vescovo Anselmo La Pegna (1723-1729) l’altare dedicato a Santa Rosalia in Cattedrale si trovava nella navata meridionale, e nel 1761, durante l’episcopato del vescovo Lorenzo Gioeni (1730-1754), l’altare risulta collocato nella navata settentrionale. Nella descrizione delle condizioni dell’altare è menzionato il nome di un benefattore devoto alla Santa anacoreta. Si tratta del medico Zunica, conosciuto come grande benefattore del Seminario Vescovile.
All’altare è legata la pala raffigurante l’Angelo che guida la Vergine Rosalia Sinibaldi, opera del pittore agrigentino Libertino Cardella, realizzata nel 1815.
Sotto l’episcopato del vescovo Barlomeo Lagumina (1898-1931) tutti gli altari verranno smontati.
